Doença febre amarela

Doença febre amarela , às vezes chamado de vômito negro ( vômito negro ), praga americano , febre ou tifo febre amarela é uma zoonose causada por um flavivirus , o vírus da febre amarela . É uma arboviroses dos macacos da floresta equatorial e é transmitida de macaco a macaco por vários mosquitos do gênero Aedes . O mosquito que desempenha o papel de reservatório e vetor, o macaco é o do amplificador do hospedeiro .

O homem que atravessa esses focos endêmicos selvagens é esporadicamente mordido por mosquitos infectados e, em seguida, faz uma febre amarela humana chamada forma silvestre . Renda para centros populacionais, ele age como um reservatório de vírus e, picado pelo mosquito commensal o Aedes aegypti , hospedar vicária muito eficaz, é originalmente uma epidemia de febre puramente humana e amarelo: a forma urbano .

A Doença febre amarela tem sido um obstáculo para a colonização da América do Sul e da África. Continua a ser uma causa importante de doenças hemorrágicas em vários países africanos e sul-americanos, apesar da existência de uma vacina eficaz. Não é erradicável, devido à presença de um reservatório natural permanente (mosquitos-macacos) na floresta tropical.

História da Doença febre amarela

Um pouco sobre a história da Doença febre amarela – Os filogenéticos dos flavivírus indicam que o vírus da febre amarela divergiu de um flavivírus ancestral há 1.500 a 3.000 anos atrás na África Oriental. Uma nova divergência ocorre na África Ocidental, 300 anos antes da descoberta da América, a ser introduzido, com o inseto vetor, o comércio de escravos.

Uma antiga hipótese sugerindo que uma origem americana da febre amarela americana permaneceu durante muito tempo minoria até a década de 1990  . Desde então, foi invalidado por estudos de genética molecular.

epidemias históricas Doença febre amarela

marinheiros europeus encontram febre amarela no xvi th  século, para as Ilhas Canárias, Cabo Verde, São Tomé e no Golfo do Benin.

A primeira epidemia conhecida parece datada de 1648 e ocorreu em Yucatán, sendo referido como vomito negro ( vômito de sangue – preto ou hematemesis ) . O vírus e seu vetor de insetos foram introduzidos nas Américas pelo tráfico de escravos da África Ocidental.

Desde então, numerosas epidemias foram descritas. O termo “febre amarela” é utilizado pela primeira vez durante um surto em Barbados em 1750. No xviii th  febre amarela século é um obstáculo durante a colonização da América do Sul África Central e Ocidental, e. Atinge preferencialmente os recém-chegados europeus, especialmente as tropas militares (chegada em massa de não imunes). No xix th  século é uma das principais razões para o fracasso de perfuração francesa de Canal do Panamá (1881-1889, entre os trabalhadores, mais de 5 600 mortes de acordo com os franceses, mais de 22 000 de acordo com o Americanos).

A Doença febre amarela é introduzida repetidamente nos portos por navios mosquitos infestados até o início do xx °  século. As epidemias mais marcantes foram:

  • 1793, na Filadélfia , cerca de 5.000 mortos, ou 10% da população.
  • 1802, entre as tropas francesas enviadas a Santo Domingo durante a Revolução Haitiana ,
  • 1805, um terço da população de Gibraltar ,
  • 1821 , em Barcelona , 20.000 óbitos de acordo com certas estimativas,
  • 1878, no Vale do Inferior do Mississippi , 13.000 mortos.
  • 1905, em Nova Orleans , última epidemia nos Estados Unidos, 8 399 casos, incluindo 908 mortes.
  • 1960-1962, na Etiópia , o maior surto de febre amarela conhecida, 30.000 mortes.
  • 1965 , no Senegal (vários milhares de casos causam várias centenas de mortes).

Na Europa, a primeira aparição da febre amarela ocorreu em Lisboa em 1723. Espanha é regularmente afectada durante o xviii th  século xix th  século ( Cadiz , Barcelona ); Grã-Bretanha a partir de 1777 ( Falmouth , Southampton , Swansea ); França em 1802 ( Brest , Marselha ) e em 1861 ( Saint-Nazaire ). A última aparição da febre amarela ocorreu em Saint-Nazaire em 1908 (11 casos, incluindo 7 óbitos).

Descoberta do vetor – Doença febre amarela

Os médicos franceses no início do xix °  século , especialmente Pierre Lefort e Jean Guyon na Martinica em 1818, e Nicolas Peter Gilbert e Antoine Dalmas em Sant Domingo , buscar a origem desta doença, assim chamado “mal Siam”, na transmissão aérea de miasma de águas sujas e residuais, ou de matéria orgânica em decomposição, sem fazer ligações diretas com mosquitos.

A hipótese de transmissão por mosquitos foi emitido a partir de 1881 por Carlos Finlay em Cuba . Esta hipótese é demonstrada por Walter Reed em 1901 que também especifica o papel de Aedes aegypti na transmissão e a de um vírus de filtragem. As campanhas de erradicação deste vetor na América Central (eliminação de locais de reprodução em áreas urbanas) permitem o quase desaparecimento da doença nessas áreas ( Havana , Panamá ).

No entanto, em 1920, as mesmas campanhas pela Fundação Rockefeller falhar no norte do Brasil e em países que compartilham grandes porções da floresta amazônica , levando epidemiologista Fred Soper  (in) para descobrir, em 1933, a existência de uma floresta de febre amarela ou sylvatic.

Descoberta do vírus – Doença febre amarela

Doença febre amarela – Em 1925, a Fundação Rockefeller estabeleceu um centro de estudo sobre febre amarela em Lagos , Nigéria. O vírus foi isolado em 1927 por Adrian Stokes (patologista) (1887-1927), a cepa isolada é chamada de cepa Asibi com o nome do paciente Ghanai original. Ao estabelecer esta estirpe por passagens em macacos de laboratório, Stokes contraiu a doença e morreu no mesmo ano. O Instituto Pasteur de Dakar também isola uma cepa, no mesmo ano, conhecida como a cepa francesa.

Nos anos 1925-1930, a pesquisa objetiva, entre outras coisas, a atenuação dessas duas cepas para obter uma vacina viva atenuada. Os acidentes de contaminação laboratorial causarão 32 casos de febre amarela, incluindo 6 óbitos, entre pesquisadores: além de Stockes, encontramos entre as vítimas conhecidas: Lazear e Noguchi.

A partir da década de 1930, Max Theiler conseguiu atenuar a cepa Asibi que conserva a imunogenicidade, preparando o caminho para a vacina em 1936. Em 1951, recebeu o Prêmio Nobel de Medicina pelo trabalho. A outra cepa francesa atenuada leva a uma segunda vacina, desenvolvida e introduzida em 1934 por Jean Laigret , do Instituto Pasteur , e amplamente utilizada em África até 1982 , onde complicações neurológicas (encefalite em crianças) faça com que ele desista.

O vírus é sequenciado em 1985. Estudos subseqüentes mostram que as cepas Asibi e Francesas são idênticas em seqüência para 99,8%.

Epidemiologia – Doença febre amarela

A doença é causada por um arbovírus da família Flaviviridae (que também inclui dengue , encefalite de St. Louis e vírus do Nilo Ocidental ). É um dos vírus de RNA mais pequenos que foi isolado em seres humanos.

Doença febre amarela – Em animais 

Doença febre amarela – O ciclo de transmissão envolve macacos arbóreos ( colobus , cercopithecus , babuíno … na África) e mosquitos simiófilos (picando preferencialmente o macaco), como Aedes africanus na África, ou Haemagogus na América do Sul. Esses mosquitos prosperar em ocos de árvores do dossel da floresta tropical .

A maioria dos macacos africanos pode ter viremia transitória (presença de vírus no sangue), suficiente para ser transmitida de macaco para macaco por mosquitos, mas sem doença grave (infecção inaparente). Isso indica uma adaptação africana muito antiga do vírus como parte de uma coevolução entre macaco, mosquito e vírus.

Não é nem mesmo os macacos sul-americanos ( bugio , macaco aranha , capuchinhos …) que podem ser infecções potencialmente letais, como nos seres humanos . Também na América tropical, epidemias humanas são sempre precedidas de alta mortalidade de macacos da floresta, indicando má adaptação do vírus para o host.

Durante a estação das chuvas, a densidade do mosquito aumenta, e estas podem se espalhar para áreas de savana fora do bloqueio florestal ( florestas da galeria , mosaicos da floresta-savana ). Os meios de sobrevivência do vírus durante a estação seca não são totalmente compreendidos. Existe uma transmissão de mosquitos femininos infestados com os ovos (transmissão trans-ovárica). Esses ovos podem suportar a secagem nos buracos da árvore durante muito tempo, esperando que as chuvas voltem. O verdadeiro reservatório natural do vírus seria então o mosquito. Uma hipótese secundária envolve o papel dos carrapatos na manutenção do ciclo durante a estação seca.

Os vírus da febre amarela são assim mantidos em um sistema natural tropical, consistindo de uma longa cadeia de mosquitos, de um ano para outro, desempenhando o duplo papel de vetor e reservatório, e um pequeno link de macacos com alguns dias de idade, desempenhando o papel de amplificador (o vírus se multiplica no sangue – viremia – durante a fase de infestação).

Há pouca evidência para sugerir que outros distintas dos primatas mamíferos, poderia desempenhar um papel no ciclo de transmissão natural. No laboratório, em condições experimentais, roedores (ratos, hamsters, cobaias, etc.) são espécies sensíveis que desenvolvem complicações cerebrais ( encefalite ), enquanto que o ouriço europeu apresenta complicações viscerais (hepáticas e renais). Os macacos asiáticos, como o macaco Rhesus, são muito sensíveis e foram utilizados como modelos de estudo.

Doença febre amarela – Em seres humanos

Termos

Existem dois ciclos principais de transmissão em seres humanos: o ciclo de febre amarela silvestre (macaco – mosquito – homem) onde o homem entra acidentalmente no ciclo (casos isolados ou esporádicos) e o ciclo da febre amarela urbana (homem – mosquito – homem) onde a epidemia humana evolui por conta própria.

A febre sylvatica amarela ocorre em pessoas que vivem ou trabalham na floresta: a caça intensiva ou o desmatamento podem reduzir a população de macacos e os homens podem servir como hospedeiros de substituição. Ele também pode existir na floresta, onde os macacos vivem perto de fazendas. As cepas de vírus derivadas de mosquitos que vivem na floresta são muito menos virulentas para humanos do que as de áreas rurais, evoluindo longe da floresta ( febre amarela rural , intermediária entre sylvatica e urbana).

A febre amarela urbana envolve transmissão por mosquitos diurnos que mordem preferencialmente os seres humanos (mosquitos “domésticos”), como Aedes aegypti na África e Haemagogus e Sabethes na América do Sul. Aedes aegyptidesenvolve em recipientes e qualquer objeto que possa reter água estagnada. A febre amarela depende de várias variáveis: densidade humana (crescente urbanização), deslocamentos humanos (pessoas não imunes, meios de transporte que transportam mosquitos), áreas periurbanas degradadas (favorecendo o vínculo entre áreas silvaticas e urbanas), o abrandamento das precauções de higiene e vacinação, aquecimento global e chuvas excessivas. Estes são fatores que podem aumentar a transmissão da febre amarela.

distribuição geográfica – Doença febre amarela

Em 2016, a Doença febre amarela é endêmica em 47 países tropicais da África e América do Sul que representam 900 milhões de habitantes. 90% dos casos ocorrem na África subsaariana. Existem países onde a febre amarela está ausente, mas é provável que se espalhem devido à presença de mosquito mousgypti . Esses países podem exigir um certificado internacional de vacinação .

A febre amarela nunca foi observada nos trópicos úmidos da Ásia (Índia, Sudeste Asiático) e do Pacífico, onde o vírus permanece ausente (população soropositiva original). No entanto, todas as condições são adequadas para que o vírus se implante: presença de vetores, aumento da urbanização, navegação aérea … Esta ausência de febre amarela na Ásia ainda é inexplicável. Pelo menos três hipóteses foram sugeridas:

  1. A febre amarela ocorre em áreas remotas, em pessoas que não são usuais para viagens internacionais.
  2. Existe a proteção cruzada da dengue, que é muito comum na Ásia (pessoas que desenvolvem anticorpos contra a dengue são relativamente protegidas contra a febre amarela).
  3. As cepas asiáticas de mousgypti mosquitos seriam vetores pobres para o vírus.

De acordo com TP Monath, “é provável que os três mecanismos se combinem para reduzir o risco”. Uma quarta hipótese é a da ausência de macacos amplificadores. Para a OMS e as autoridades de saúde dos países em questão, o risco de introdução da febre amarela permanece real e potencial.

Dados recentes sobre Doença febre amarela

Em 2005, 206 000 casos de Doença febre amarela foram reportados em 12 países africanos ( Benin , Burkina Faso , Camarões , Costa do Marfim , Gana , Guiné , Libéria , Mali , Nigéria , Senegal , Serra Leoa e Togo ), causando 52 000 morte. A Organização Mundial da Saúde estimou que a epidemia poderia causar entre 1,5 e 2,7 milhões de mortes, se nenhuma ação fosse tomada em termos de prevenção de vacinas.

Em 2006, a iniciativa Yellow Fever foi lançada para garantir o fornecimento global de vacinas contra a febre amarela e fortalecer a imunidade nas populações. De 2007 a 2016, 14 países completaram campanhas de vacinação preventiva contra a febre amarela, mais de 105 milhões de pessoas foram vacinadas.

Em 2015, na América do Sul, 73 casos de febre amarela, incluindo 9 mortes, foram reportados à OMS. Eles vieram do Brasil (9 casos) e do Peru (64 casos). No entanto, há subnotificação significativa, e a OMS estima que o número verdadeiro de casos é de 10 a 250 vezes maior do que os casos atualmente relatados.

Em 2015, nenhum surto epidêmico ocorreu na África. Foram notificados 7299 casos suspeitos, dos quais 53 foram confirmados. Isto indicaria uma transmissão sylvatica limitada, sem transmissão urbana em larga escala.

Em 2016, no início do ano, ocorre um surto epidêmico em Angola e na República Democrática do Congo. Em agosto de 2016, a OMS considera a situação preocupante, mas não constituem uma emergência de saúde pública de preocupação internacional.

O último surto afeta o Brasil em 2017 com 792 casos confirmados (muitas mortes), mas foi acompanhado por uma escassez de vacinas que levou a temores de uma epidemia mais difícil e que incentiva os cientistas a entender melhor a ecologia deste vírus para melhor prever e controlar novos surtos. Em outubro de 2017, a descoberta de um sinal morto no parque de São Paulo, porque um estado de alerta no Brasil e gera o parque fecha.

Fisiopatologia Doença febre amarela

Doença febre amarela – Após a infecção com uma mordida de mosquito, o vírus se replica nos gânglios linfáticos e, em particular, infecta as células dendríticas .

O vírus tem duas propriedades biológicas principais, “viscerotropismo” com sangue preferencial e envolvimento visceral (hemorrágico, hepato-renal …) e “neurotropismo” com dano cerebral (encefalite). Qualquer uma dessas duas propriedades pode ser predominante dependendo da cepa do vírus, da espécie hospedeira envolvida e da idade do indivíduo-hospedeiro.

No caso do dano no fígado, provavelmente indiretamente através de células de Küpffer , a degradação de granulócitos eosinofílicos e a liberação de citoquinas são observadas , com aparência de corpos do conselheiro no citoplasma de hepatócitos.

A doença fatal faz com insuficiência cardíaca ou insuficiência de múltiplos órgãos associada com um aumento acentuado nos níveis de citocina (choque citocina).

Clínica – Doença febre amarela

A Doença febre amarela pode ser assintomática ou de severidade variável. Na forma completa e severa, a imagem é a de uma febre hemorrágica viral .

Após a mordida infecciosa, a incubação silenciosa, muito curto 3 a 6 dias, seguido por uma invasão brutal com mal-estar, dores de cabeça, sensação de “mudança de curso” e febril volta a 39 ° C .

Classicamente na forma completa (cerca de 15% das pessoas infectadas), o período estadual consiste em duas fases febris separadas por uma defervescência V 24 horas:

  1. uma fase vermelho , viricos para 3 dias (fácies vultueux – enfrentar vermelho e inchado – conjuntivite, pequena língua com ponta e bordas vermelhas brilhantes com um centro de revestimento branco) polyalgic com hipertermia em 40 ° C e, durante que ocorre um pulso de dissociação – temperatura (o pulso é relativamente lento enquanto a temperatura é muito alta) ou o sinal de Faget.
  2. uma fase de remissão de algumas horas a 2 dias (queda da febre e diminuição dos sintomas). A cicatrização pode ocorrer nesta fase (formas abortivas ou não ictericas), caso em que o diagnóstico clínico dificilmente é possível, exceto em um contexto epidêmico conhecido.
  3. uma fase amarela, “tóxica”, de 3 dias, consistindo em uma recaída com icterícia generalizada (icterícia), dano no fígado e nos rins, distúrbios hemorrágicos, incluindo hemorragias digestivas que levam ao vômito preto, daí o nome vomito negro.

A avaliação biológica é muito perturbada: leucopenia , transaminases hepáticas elevadas, proteinúria aumentando regularmente.

A fase crítica da doença ocorre entre os dias 5 e 10 °  dias após o seu início, o paciente morre ou se recupera. Em caso de evolução favorável, a defervescência na lise durante 48 horas, acompanhada de uma retomada da diurese , leva à cicatrização após 10 dias de doença, máxima duração patognomônica da febre amarela. Esta cura é normalmente completa: pacientes que sobrevivem a febre amarela não mostram efeitos fígado, rim ou outras complicações crônicas.

Em 20-50% dos casos, a morte ocorre por hepática aguda e insuficiência renal, hipotermia , após a remissão ou súbita início da recuperação, ou hipertermia ao º  dia, sem remissão. Esta tabela é semelhante a uma síndrome de resposta inflamatória sistêmica com falência multiorgânica.

Diagnóstico da Doença febre amarela

Doença febre amarela – O diagnóstico é clínico, mas as formas muito variáveis ​​da doença podem dificultar, especialmente no início da doença, antes de um caso isolado. Esta dificuldade leva a uma subestimação da morbidade (taxa de pacientes em uma população) e uma superestimação da mortalidade (taxa de mortalidade ), levando em consideração apenas as formas completas e completas da febre amarela.

O diagnóstico é orientado pelo aparecimento da curva de temperatura (bi ou trifasica), conjuntivite, língua vermelha brilhante, icterícia e dissociação pulso-temperatura, em um sujeito não vacinado que reside ou que viajou recentemente em área endêmica da febre amarela.

Será necessário eliminar:

  • a malária por pesquisa plasmódios no filme de espessura;
  • uma febre hemoglobinúrgica biliar , mas uma teria urina de mogno;
  • uma febre recorrente , mas ver o Borrelia entre as células vermelhas do sangue em filmes finos de sangue corados com Giemsa  ;
  • um leptospirose hemorrágica icterícia ou hepatite viral mas eles continuaram a evoluir após o 10 °  dia.
  • uma febre tifóidea .
  • outras febres hemorrágicas e arbovírus .

A confirmação pode ser obtida de um laboratório especializado ou centro de referência da OMS:

  • a partir do sangue do paciente, a partir do th ou th  dia por PCR  ; por inoculação com o mouse (resultados mais longos).
  • do seu soro sanguíneo por serodiagnóstico (detecção de anticorpos); pelo teste de proteção do mouse.

Tratamento da Doença febre amarela

Não há tratamento específico para a Doença febre amarela , por isso a vacinação preventiva é tão importante.

O paciente deve ser isolado sob um mosquiteiro por pelo menos 5 a 6 dias.

Somente tratamento sintomático é possível, especialmente contra febre e desidratação. Isso ajuda a melhorar a evolução da doença. Nos casos mais severos, são necessárias ações mais pesadas, como transfusões de sangue ou diálise, mas dificilmente estão disponíveis em áreas desfavorecidas.

Prevenção Doença febre amarela

Riscos do viajante

O risco de um viajante não vacinado obter febre amarela depende da área geográfica, da estação, do período de permanência, das atividades de mordida de mosquito e da intensidade da transmissão viral. Na situação epidêmica (risco máximo), para uma estadia de 2 semanas, esse risco foi estimado em 1 em 267 e em morte de 1 em 1333.

Em uma situação endêmica (inter-epidemia), para uma estadia de duas semanas, o risco para um viajante não vacinado contrair e morrer de febre amarela foi estimado em 50/100 000 e 10/100 000, respectivamente, em África. Oeste e 5/100 000 e 1/100 000 para uma viagem à América do Sul.

Controle de mosquitos

Os inseticidas , roupas e instalar protetores de telas nas janelas são medidas úteis individuais, mas nem sempre suficiente, contra esta doença. Campanhas para controlar mosquitos nas áreas afetadas também reduzem o número de casos.

Vacinação da Doença febre amarela

vacinas históricos abandonados

Após o isolamento do vírus em 1927, três países (Estados Unidos, França, Brasil) começam a procurar uma vacina inativada, esta pesquisa não tem sucesso.

A partir de 1932, o Institut Pasteur desenvolveu uma vacina de vírus vivo atenuada por passagem no cérebro do mouse (chamada vacina neurotrópica). Esta vacina é amplamente utilizada na África francófona (um total de 14 milhões de pessoas vacinadas em 1947). Em 1948, esta vacina é aprovada pela OMS. Em 1953, foram administradas 56 milhões de doses que levaram a um declínio da febre amarela em países francófonos, ao contrário de Nigéria e Gana, países não-vacinados.

No entanto, esta vacina é acompanhada de efeitos colaterais graves, como a encefalite pós-encefalica , o risco é estimado na década de 1950 para 1 em 10 mil, risco inicialmente considerado aceitável, a encefalite é mais frequente reversível. Na década de 1960, o risco de encefalite foi avaliado entre 1 e 2 em 1.000 com uma mortalidade de 9%. O uso da vacina neurotrópica é restrito e sua produção é definitivamente interrompida em 1982 .

As causas desta encefalite não foram esclarecidas: originalmente, uma contaminação com um vírus murino (do mouse) foi considerada, mais tarde apareceu que uma instabilidade genética da cepa da vacina era mais provável.

As vacinas atuais

A vacina s atual contra a febre amarela – amarelo vacina febre anti – derivada vacinas são cepa viva atenuada de um vírus por passagem em embriões de galinha, chamados 17D. Esta vacina 17D ​​foi descoberta em 1936 por Max Theiler e Smith, para quem Theiler recebeu o Prêmio Nobel em 1951. O médico alemão Eugen Haagen foi o colaborador de Theiler em 1932 para o desenvolvimento da cultura do vírus.

Ele traz em uma semana uma proteção imune eficaz em 95% dos indivíduos vacinados. Algumas fontes de protecção de 85% para 95%, e no prazo de dez dias para a protecção para ser eficaz.

Tradicionalmente, o prazo de protecção foi avaliado em dez, mas apenas uma dose da vacina iria proporcionar proteção duradoura, pelo menos trinta a trinta e cinco anos ou até mesmo para a vida.

Os efeitos colaterais são bastante comuns: dor no local da injeção, febre ou dor de cabeça em um pouco menos de um terço dos casos. Os eventos adversos graves após a imunização (doença viscerotrópica, doença neurológica, reações de hipersensibilidade) são raros de acordo com as estimativas da OMS publicadas em 2008. Excepcionalmente (menos de um caso por cem mil vacinas) existe um efeito “viscerotrópico” com sintomas semelhantes aos de uma febre amarela e que podem levar à morte em cerca de metade dos casos. Uma vacina inativada e, portanto, não envolvendo teoricamente esse risco, está sendo testada.

Políticas de vacinas

A vacinação pode ser tornada obrigatória pelos países em questão para os viajantes que entram em países onde a febre amarela prevalece e onde a febre amarela provavelmente se espalhará. De fato, o RSI ( International Health Regulations ) autoriza qualquer Estado na zona de receptividade a exigir de qualquer pessoa com pelo menos 1 ano de ingresso no seu território um certificado de vacinação internacional atualizado.

Um país pode solicitar a quarentena de um viajante de um país onde existe o risco de transmissão, se não pode produzir um certificado de vacinação válido ou uma contra-indicação à vacinação. A duração máxima desta quarentena é de 6 dias.

As políticas de recuperação de vacinas estão sendo reavaliadas na sequência de uma alteração do RSI aprovada em maio de 2014 pela Assembléia Mundial da Saúde . Esta alteração estipula que a duração da protecção das vacinas contra a febre amarela deve ser prolongada por toda a vida e que o período de validade do certificado internacional deve ser alargado em conformidade. Esta alteração é, em princípio, aplicável a todos os países a partir de junho de 2016.

Na França, o Conselho Superior de Saúde Pública observa que a decisão da OMS, e recomenda a segunda dose da vacina (um lembrete de dez anos após a vacinação) em casos especiais. Outros países tomaram posições semelhantes como os EUA.